Главный герой Нейтан Дрейк охотник за сокровищами. К нему в руки попадает ключ, который был найден в гробу легендарного пирата Френсиса Дрейка. Это ключ от клада, запрятанного Дрейком. У Нейта есть единомышленник Виктор Салливан, или попросту Салли. Когда-то Салливан спас его от смерти. С тех пор он стал его другом и наставником. Герой уважает Виктора, относится к нему как к отцу. Нейтан предлагает Салли отправиться за сокровищами. Они спрятаны на таинственном острове Эльдорадо. Где конкретно находится этот остров неизвестно. Нужно его искать в Атлантическом океане. В путешествие Дрейк берет свою возлюбленную Хлою Фрейзер. Во время перелета самолет, на котором летели герои, терпит крушение. После приземления Нейт и Хлоя попадают в руки наемников. Они тоже охотятся за сокровищами. Героям удается сбежать от бандитов. Дрейку и Фрейзер нужно быть очень осторожными и внимательными, потому что за ними гонятся наемники. Чтобы найти сокровища, Нейтану и Хлое нужно будет разгадать несколько древних загадок и тайн.